在肥胖及相關代謝性疾病成為全球性健康挑戰(zhàn)的當下，萬邦德制藥集團有限公司（以下簡稱“萬邦德”）傳來振奮人心的消息！其自主研發(fā)的創(chuàng)新小分子環(huán)肽藥物（MCR環(huán)肽），在針對DB/DB肥胖小鼠模型的臨床前研究中，展現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有藥物GLP-1多肽的減重效果；結合其對肌肉的保持作用，以及對血糖、血脂等代謝指標的綜合調節(jié)作用，有望帶來差異化的臨床選擇。

顯著的減重數(shù)據(jù)

DB/DB小鼠是研究肥胖和2型糖尿病的經(jīng)典動物模型，其由于基因突變導致瘦素受體功能缺陷，表現(xiàn)出嚴重的肥胖、高血糖和代謝紊亂等癥狀。在萬邦德開展的這項臨床前研究中，公司自研的小分子環(huán)肽展現(xiàn)出優(yōu)異的減重效果。

試驗結果顯示，經(jīng)過為期8周的治療，與空白對照組DB/DB小鼠相比，MCR環(huán)肽較高劑量組的小鼠的體重下降幅度約為GLP-1多肽組的1.25倍，使DB/DB小鼠的體重增長趨勢明顯放緩，接近健康對照組水平。

圖注：DB/DB小鼠照片

G1健康對照組/G2模型組/G3環(huán)肽較低劑量組

/G4環(huán)肽較高劑量組/G5GLP-1多肽組

多項代謝指標全面改善

MCR環(huán)肽較高劑量組在改善甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血糖、尿糖水平方面，同樣表現(xiàn)優(yōu)異：

1.TG水平：顯著降低DB/DB小鼠的TG水平，優(yōu)于GLP-1多肽組；

2.HDL-C水平：明顯升高，優(yōu)于GLP-1多肽組；有助于降低動脈粥樣硬化風險；

3.血糖水平：治療6周的降低血糖濃度水平與GLP-1多肽組接近；

4.尿糖水平：治療8周將尿糖水平從基線降至一半；

5.糖化血紅蛋白（HbA1c）：與模型組相比，HbA1c下降幅度達約1/3。

聯(lián)合潛力

值得一提的是，萬邦德已開展了環(huán)肽與GLP-1類藥物（如GLP-1多肽）聯(lián)合使用的研究，結果顯示在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，兩者在減重效果及肌肉保護方面具有明確的協(xié)同效應：

1.協(xié)同減重：聯(lián)合用藥組表現(xiàn)出更顯著的減重效果，優(yōu)于單藥治療；

2.減少肌肉流失：環(huán)肽在聯(lián)用中有效緩解GLP-1類藥物帶來的肌肉流失問題，提高整體治療安全性。

多靶點協(xié)同作用：環(huán)肽的創(chuàng)新機制

MCR環(huán)肽之所以能夠在減重及其他代謝指標上取得如此優(yōu)異的成績，與其獨特的作用機制密不可分。作為一種小分子環(huán)肽藥物，能夠同時精準作用于MC4R和MC1R兩個關鍵靶點，通過多靶點協(xié)同作用，發(fā)揮其卓越的代謝調節(jié)功效。

激活MC4R：抑制食欲，促進脂肪分解

MC4R是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調控能量平衡的關鍵受體。萬邦德MCR環(huán)肽作為MC4R激動劑，能夠促進脂肪分解，抑制脂肪生成；促進白色脂肪組織褐變；提高胰島素敏感性；在不顯著抑制食欲的前提下實現(xiàn)減脂，避免厭食副作用1。

圖1.肥胖發(fā)病機制中的黑色素皮質素通路

（來源：參考資料1）

激活MC1R:抗炎免疫調節(jié)，恢復瘦素敏感性

MC1R主要參與免疫調節(jié)和炎癥反應。通過激活MC1R，能夠顯著改善體內炎癥微環(huán)境，降低炎癥因子（包括IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8, and IL-12, iNOS等）的表達從而恢復瘦素敏感性和調節(jié)免疫反應，對自身免疫性疾病具有潛在治療價值2。

圖2.MC1R 信號在抗炎作用中的影響（來源：參考資料2）

廣闊的應用前景：代謝紊亂與自身免疫適應癥

基于MCR環(huán)肽在臨床前研究中展現(xiàn)出的卓越減重效果和多系統(tǒng)代謝改善作用，萬邦德對其未來在代謝和自免領域中的應用前景充滿信心。

代謝綜合征及其并發(fā)癥方面，MCR環(huán)肽不僅能減重，還能同步改善血糖、血脂、HbA1c、尿糖等多項指標，對2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、高血壓、動脈粥樣硬化等代謝綜合征組分之一或多項具有干預潛力。

自身免疫與炎癥相關疾病方面，由于其具備顯著的抗炎和免疫調節(jié)作用，未來有望拓展至類風濕性關節(jié)炎；慢性腎?。–KD）；糖尿病腎病（DN）等適應癥。

接下來，公司將繼續(xù)推動多肽新藥的臨床前藥理學和毒理學研究，爭取早日將新藥推向臨床階段，在已授權的專利加持下，快速將差異化的好藥帶給擁有相關治療需求的患者群體。

參考文獻

1. Wen, X., Zhang, B., Wu, B., Xiao, H., Li, Z., Li, R., Xu, X., & Li, T. (2022). Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions. Signal transduction and targeted therapy, 7(1), 298.https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x

2. Mun, Y., Kim, W., & Shin, D. (2023). Melanocortin 1 Receptor (MC1R): Pharmacological and Therapeutic Aspects. International journal of molecular sciences, 24(15), 12152. https://doi.org/10.3390/ijms241512152