近日，萬邦德制藥在研新藥WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）獲得美國FDA授予的治療天皰瘡（pemphigus）的孤兒藥資格認定。負責人趙冠甲博士表示，“目前我們正積極推進WP203A在全球范圍的新藥開發(fā)，期待更多的天皰瘡患者能夠早日用上這一新的治療選擇?！?/pre>近日，萬邦德制藥在研新藥WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）獲得美國FDA授予的治療天皰瘡（pemphigus）的孤兒藥資格認定。萬邦德制藥研發(fā)負責人趙冠甲博士表示，“目前我們正積極推進WP203A在全球范圍的新藥開發(fā)，期待更多的天皰瘡患者能夠早日用上這一新的治療選擇?！?/p>
關于WP203A（阿法諾肽，afamelanotide）
黑素皮質素受體（MCR）系統在人體中發(fā)揮著多種生理功能，包括調節(jié)炎癥反應、免疫系統響應、代謝、食物攝入以及組織修復等。這個系統包含五種不同的受體——MC1R至MC5R，通過激活特定的黑素皮質素受體，可以發(fā)揮諸多作用，例如減少細胞應激、改善炎癥狀況，并促進組織修復。WP203A是一種合成的黑皮質素受體激動劑，主要通過激活MC1R發(fā)揮治療作用，具體作用機制表現為：
1.對抗氧化應激：通過上調轉錄因子Nrf2，糾正機體的抗氧化/氧化失衡，從而減輕氧化應激對皮膚的損傷。
2.調節(jié)免疫與炎癥：通過作用于黑素皮質素受體，一方面抑制多種促炎細胞因子，另一方面調節(jié)T淋巴細胞功能并誘導具有抗炎作用的調節(jié)性T細胞，從而恢復免疫平衡。
3.促進皮膚愈合：利用黑素皮質素化合物固有的潛力，促進由棘層松解導致的皮膚潰瘍和傷口的修復。
在美國，阿法諾肽已被成功應用于治療紅細胞生成性原卟啉?。‥PP），其臨床應用不僅驗證了MC1R激動劑的安全性，更展現出顯著的抗炎潛力，為拓展其在其他炎癥性和自身免疫性皮膚病中的應用提供了有力支撐。此次FDA授予的孤兒藥資格認定，作為萬邦德制藥WP203A開發(fā)領域的一部分，將進一步為WP203A開發(fā)新劑型、新適應癥、新市場等創(chuàng)新性布局提供有力支撐與保障。
關于天皰瘡
圖片來源：Malik 等，Medicina 2021.
天皰瘡是一類罕見的嚴重威脅人類健康的自身免疫性皮膚黏膜大皰性疾病，免疫系統錯誤地攻擊皮膚表層（表皮）和粘膜的細胞，導致皮膚水泡的形成。表現為黏膜和皮膚上皮的水泡和糜爛，通常會嚴重影響生活質量，甚至可能致命。多數尋常型天皰瘡（PV）患者最先出現口腔損害，隨后出現皮膚病變。口腔病變常見于頰黏膜和咽部，表現為持續(xù)性、疼痛性糜爛或潰瘍，嚴重影響進食；生殖器黏膜和眼結膜也可能受累。皮膚病變表現為松弛性水皰和大皰，常見于正常皮膚表面，水皰易破裂，形成擴大性糜爛面，Nikolsky征陽性。多數患者無瘙癢癥狀。皮損好發(fā)于胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。 目前天皰瘡的確切病因尚未完全闡明，但遺傳、免疫與環(huán)境因素在天皰瘡的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。遺傳因素是天皰瘡的主要風險因素之一；自身抗體lgG攻擊橋粒芯糖蛋白Dsg1和/或Dsg3導致其失去粘附功能，是天皰瘡發(fā)病的核心機制。
天皰瘡的治療受到該病的罕見性及缺乏隨機對照試驗（RCTs）的限制?，F有的治療手段相對單一，全身性皮質類固醇仍然是主要治療手段，與口服硫唑嘌呤或霉酚酸類化合物（如霉酚酸酯或霉酚酸鈉）聯合使用來緩解疾病進展 、減少不良反應和復發(fā)情況。然而，高達50%的患者會復發(fā)，65%的患者會經歷與免疫抑制劑相關的嚴重不良事件，約半數患者在3年后仍需持續(xù)類固醇治療。利妥昔單抗通過針對B淋巴細胞CD20抗原緩解早期疾病進程；度普利尤單抗作為全球首個治療成人大皰性類天皰瘡（BP）的靶向藥物，通過抑制白細胞介素-4和白細胞介素-13信號通路緩解疾病進程。綜上，現有藥物普遍存在機制單一、易復發(fā)、不良反應多且發(fā)生率高或治療費用高昂的局限[9,10]，多數患者的臨床治療需求仍嚴重未滿足。
關于FDA孤兒藥認定
孤兒藥（orphan drug）是FDA為鼓勵罕見病治療藥物的開發(fā)而設立的一種資格認定，為新藥開發(fā)提供一系列的激勵，包括從藥品上市獲批后開始的7年的市場專營權（market exclusivity）、新藥申請（NDA）的優(yōu)先審評審批（有機會加速藥品臨床研究、上市的進程）、臨床開發(fā)過程中密切指導與支持，以及新藥注冊費用的免除（2025年美國FDA新藥注冊申請費約為3100萬人民幣）。
參考其他獲得FDA孤兒藥認定的、針對存在嚴重未滿足臨床需求的疾病的藥品情況，以及WiseGuy Report、貝哲斯咨詢等機構的公開調研數據，公司預期未來藥品上市后，有望在中國和美國市場實現百億人民幣級別的年銷售。[11,12,13]
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[10] Understanding the Unmet Needs of the Pemphigus & Pemphigoid Community. IPPF Externally-Led Patient-Focused Drug Development Meeting, January 25, 2023
[11] https://www.gelonghui.com/p/2071680
[12] https://pre.gelonghui.com/p/2502356
[13] https://www.wiseguyreports.com/cn/reports/mucous-membrane-pemphigoid-treatments-market
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